第186章 大腦的護城河（求訂閱求月票）

芝加哥的春雨,總是帶着一股透骨的涼意。

醫學院地下一層,動物行爲學實驗室裏,只有換氣扇單調的嗡嗡聲。

程新竹坐在莫裏斯水迷宮(Morris Water Maze)旁邊,手裏掐着秒錶,眼睛死死地盯着那個直徑一米二的不鏽鋼大圓盆。

渾濁的白色牛奶水裏,一隻編號爲“AD-307”的轉基因小鼠正在奮力劃水。

這隻老鼠是被人工誘導了阿爾茨海默症症狀的模型鼠。

在它的腦子裏,應該有一張地圖,標記着水面下隱藏的那個休息平臺的位置??

如果它的記憶力正常的話。

“往左......往左啊笨蛋!”

程新竹的鼻尖上滲出了一層細密的汗珠,嘴裏無意識地唸叨着。

然而,AD-307並沒有如她所願。

它像是一艘失去了羅盤的小船,在水裏茫然地轉着圈,好幾次擦着隱藏平臺遊了過去,卻完全沒有停下來的意思。

程新竹的手指關節因爲用力按壓秒錶邊緣,而微微發白。

五十八秒,五十九秒,六十秒。

時間到。

小鼠依然在漫無目的地掙扎。

程新竹嘆了口氣,伸手把溼漉漉的小鼠撈出來,放回籠子裏,然後在本子上重重地畫了一個叉。

“第十天。”

她的聲音有些沙啞,“允寧,數據不對。這批註射了AD-01的小鼠,在空間記憶測試上的表現,跟注射生理鹽水的對照組沒有任何區別。”

林允寧站在數據記錄臺前,手裏拿着一疊厚厚的統計圖表。

“P值大於0.05,無顯著性差異。”

他放下圖表,語氣平靜,“也就是說,在統計學上,我們的藥跟白開水是一個效果。”

實驗室裏的空氣凝固了。

和兩週前解決了細胞毒性問題時那種開香檳慶祝的喜悅感相比,現在只剩下茫然的無助。

AD-01在體外實驗中表現完美:無毒,水溶性好,對Tau蛋白有極強的親和力。

但在活體實驗中,它失效了。

“不可能......這不可能啊。”

程新竹抓了抓本來就亂糟糟的頭髮,那根標誌性的麻花辮此刻像根枯草一樣耷拉着,“難道是劑量不夠?或者是代謝太快?

“安迪!準備解剖臺,我要做冰凍切片!”

半小時後,顯微鏡室。

房間裏關着燈,只有熒光顯微鏡的顯示屏發出幽幽的藍光。

程新竹熟練地調整着焦距。

她切開了那隻犧牲小鼠的大腦,想要看看藥物到底去哪了。

AD-01分子上標記了FITC熒光探針,如果在紫外光激發下,它應該發出明亮的綠色熒光。

“見鬼。”

程新竹罵了一句。

屏幕上的腦組織切片漆黑一片,像是一個巨大的黑洞。

沒有一點綠光。

“再看看血管。”林允寧在一旁提醒道。

程新竹移動載玻片,將視野移到腦周邊的毛細血管網。

瞬間,屏幕亮了。

那是一張令人驚歎的綠色熒光網。

高濃度的藥物分子密密麻麻地堆積在血管裏,把每一根微小的血管都照得通透發亮。

但也僅僅是在血管裏。

那些綠色的光點,就像是被一道看不見的玻璃牆擋住了,死死地擠在血管壁上,卻哪怕只有一步之遙,也無法跨入那個漆黑的腦實質半步。

“血腦屏障(Blood-Brain Barrier)

程新竹從目鏡前抬起頭,臉色蒼白得像紙一樣。

她頹然地靠在椅背上,那是作爲一名醫學生,面對這道生物學天塹時的深深無力感。

血腦屏障,是上帝給大腦裝的防火牆。

爲了保護這個最精密的器官不受血液裏毒素和病原體的侵害,腦毛細血管內皮細胞之間連接得極其緊密,幾乎沒有任何縫隙。

“我們犯了個低級錯誤。”

她指着屏幕上那種涇渭分明的黑與綠,“爲了解決水溶性和毒性,我們給藥物做的修飾太多了。

“這些東西確實讓藥物溶於水了,也確實沒了細胞毒性。但它太大了,也太親水了。

“大腦是人體的VIP禁區。血腦屏障上的內皮細胞連接極其緊密,除了氧氣、二氧化碳和葡萄糖這種小分子,其他東西想要硬闖,門都沒有。

“我們的藥,現在就像是一個胖得卡在旋轉門裏的胖子,只能在門外轉圈。”

這是一次“成功的失敗”。

藥是好藥,但送不到戰場,那就是垃圾。

林允寧看着屏幕,並沒有表現出過度的失望。

在科研這條路上,一帆風順纔是見鬼了。

發現問題,往往比解決問題更重要。

“既然是物理阻隔,那就用物理方法解決。”

林允寧拉過一把椅子坐下,“比如,我們可以嘗試聚焦超聲波打開屏障,或者用滲透壓休克法......”

“不行。”

程新竹打斷了他。

“這是大腦,林允寧。阿爾茨海默症患者的大腦已經很脆弱了,經不起這種暴力拆遷式的給藥方法。”

她站起身,脫下滿是消毒水味的白大褂,又狠狠地用冷水洗了把臉。

天才少女的眼神裏,多了一種以前從未有過的倔強。

在自己的老本行上,她不能老是依靠林允寧每次都能掏出神奇的算法。

“這是醫學問題,是我的主場。”

她看着林允寧,語氣堅定,“給我點時間。既然硬闖不行,我就想辦法讓它自己開門。”

說完,她抓起那疊厚厚的實驗數據,頭也不回地走出了實驗室。

接下來,程新竹從林允寧的生活裏消失了。

她沒有回實驗室,也沒有去公司。

兩天之後,有些擔心的林允寧在芝加哥大學克雷拉科學圖書館(John Crerar Library)最裏面的角落裏找到了她。

她被埋在書堆裏。

桌上堆滿了《Nature Reviews Neuroscience》、《Cell》、《JAMA》等頂級期刊的過刊,還有幾本厚得像磚頭一樣的神經藥理學專著。

旁邊放着幾個喫剩的三明治包裝紙和空咖啡杯。

她看起來糟糕透了,黑眼圈比林允寧還重,頭髮隨便用皮筋紮了個糰子,身上穿着一件印着“Sleep is for the weak”(睡覺是給弱者準備的)的衛衣。

林允寧沒打擾她,只是輕輕把一杯熱牛奶和一份剛買的凱撒沙拉放在桌角。

程新竹甚至沒抬頭,她的手在一篇關於“受體介導的轉運機制”的論文上飛快地劃着重點,嘴裏唸唸有詞。

林允寧站在書架後面看了一會兒。

他能感覺到,那個總是跟在他屁股後面喊“蝙蝠俠”的“羅賓”,正在慢慢發生着變化。

以前的程新竹,雖然十八歲就讀博士的天才,但多少帶着點學生氣,遇到難題習慣性依賴。

但現在,面對阿爾茨海默症的壓力,面對一次次實驗失敗的打擊,她正在被迫長大。

她在用自己的方式,試圖跨過那道名爲“血腦屏障”的護城河。

第三天凌晨兩點。

以太動力的辦公室裏,林允寧正在看一份關於藥代動力學的教科書,試圖從物理擴散的角度尋找突破口。

“砰”的一聲。

辦公室的門被推開了。

程新竹頂着一頭亂得像雞窩一樣的頭髮,眼底掛着巨大的黑眼圈,手裏卻揮舞着一張畫滿了箭頭的草稿紙,像個瘋子一樣衝了進來。

“騙進去!我們把它騙進去!”

她衝到林允寧面前,把草稿紙拍在桌子上,“允寧,你看這個!”

那是一張手繪的細胞轉運示意圖。

“血腦屏障確實很嚴,連水分子進出都要查身份證。但是,大腦是需要喫飯的!”

程新竹指着圖上一個像夾子一樣的受體結構,語速快得像機關槍,“大腦即使不喫藥,它也得喫鐵離子!鐵是神經元代謝必須的微量元素。

“但是鐵離子自己進不去,它必須結合在一種叫做‘轉鐵蛋白’(Transferrin)的運輸蛋白上。

“腦血管內皮細胞上,密密麻麻地分佈着這種‘轉鐵蛋白受體’(TfR)。這就像是專門給送鐵離子的車開的VIP通道!”

林允寧看着那張圖,立刻明白了程新竹的意思。

“你是說......搭便車?”

“不,比那更直接,我們僞造通行證!”

程新竹拿起紅筆,在那個受體上狠狠畫了個圈,“TfR受體就像是個瞎眼的門衛,它不看車裏裝的是什麼,它只認車牌。只要是轉鐵蛋白,它就會通過胞吞作用’把它拉進細胞,然後從另一頭吐進腦子裏。

“我們不需要把PEG鏈砍掉。我們在PEG鏈的最外端,再接上一個車牌!"

她在草稿紙上畫出了一個新的結構:

AD-01??連接???? PEG長鏈??[單克隆抗體,配體]

“我們可以接一個專門針對TR受體的單克隆抗體(OX26),或者直接接上轉鐵蛋白。這樣,整個藥物複合物就僞裝成了一輛‘送鐵’的卡車。

“血腦屏障會主動打開大門,把它請進去。等進了腦子,那個組織蛋白酶B再把連接子切斷,釋放藥物。

這就是特洛伊木馬2.0。

不僅要在木馬肚子裏藏兵,還要把木馬刷成守城士兵喜歡的顏色,大搖大擺地從正門推進去。

“這就是生物學的欺騙藝術。”

程新竹得意地揚起下巴,雖然臉色憔悴,但整個人都在發光,“怎麼樣,林大科學家?這回沒用到你的Aether吧?”

林允寧看着那個精妙的設計圖,忍不住笑了。

“確實沒用到。”

他站起身,給這位天才少女倒了一杯熱水,“這個思路很清晰,而且邏輯上無懈可擊。利用內源性轉運系統,是解決大分子過膜的唯一解。”

“不過,”林允寧話鋒一轉,“加上抗體之後,整個分子的結構會變得非常複雜。抗體是蛋白質,很容易失活。我們需要計算一下,怎麼把這個大傢伙接上去,還不影響它的結合活性。”

他坐回電腦前,打開了Aether的界面。

“既然你找到了‘車牌”,那我就負責把這個車牌焊上去。Aether可以模擬抗體與PEG鏈的偶聯動力學,確保那個抗體的活性位點暴露在外面,而不是被纏在鏈子裏。

“成交!”

程新竹一口喝乾了熱水,把杯子重重一放,“明天一早我就聯繫供應商買抗體,還要設計新的合成路線。這次咱們玩個大的!”

看着程新竹充滿鬥志的樣子,林允寧滿臉都是欣慰。

那個跟在他身後亦步亦趨的小丫頭,終於長大了。

她不再僅僅是“蝙蝠俠”的“羅賓”,只能按照命令去做事情。

她開始像一個真正的科學家那樣思考,去定義問題,去尋找那些教科書縫隙裏的答案。

就在林允寧準備通宵大幹一場的時候,電腦右下角彈出了一個郵件提示窗。

發件人是陳正平。

標題很簡單,只有一個紅色的“?”字。

林允寧愣了一下,點開郵件。

那是一張電子請帖。紅色的底紋,燙金的大字。

【送呈林允寧先生臺啓】

【謹定於2007年5月1日,爲新郎陳正平、新娘顧念真舉行結婚典禮。】

下面還有陳正平的一段留言:

“師弟,我和你顧師姐要辦結婚了。本來想等你放暑假回來,但念真懷孕了,真到了暑假,肚子就太明顯了。所以日子就定在五一放假。

“知道你忙,不用特意回來。咱們師兄弟,心意到了就行。念真說他給你留了個伴郎的位置,打算放個你的人形立牌在那兒。

“另外,那個石墨烯量子反常霍爾效應的論文,韓老師已經投給《科學》了。審稿意見很正面,說是可能會作爲封面文章發表。這都是你的功勞。

“當你看到這封信的時候,記得替我在芝加哥喝一杯。

“??陳正平&顧念真”

林允寧看着屏幕,忍不住笑出了聲。

他能想象到那個畫面:

平日裏不修邊幅的陳師兄穿着不合身的西裝,一臉笑;而那個高冷的數學系女博士顧念真,依然面無表情地指揮着全場,就像在指揮一場高性能並行計算。

“怎麼了?”程新竹湊過來。

“沒事,我在國內的一個師兄要結婚了。”

林允寧指了指屏幕,“他是帶我做科研的大師兄,算是我的啓蒙老師。”

“哇!恭喜啊!"

程新竹眼睛亮了一下,隨即又有些羨慕,“真好啊,還有時間結婚呢。咱們什麼時候才能從這些該死的分子裏解脫出來?”

“快了。”

林允寧關掉郵件,重新打開了分子模擬軟件。

窗外,芝加哥的黎明正在破曉,第一縷陽光穿透雲層,照在了這棟徹夜未眠的大樓上。

“等咱們把這個‘擺渡車’造出來,不僅來得及回去參加婚禮,還能送給他們一份真正的大禮。”

林允寧身子靠在了椅子上,找了個舒服的姿勢。

【模擬科研:雙靶向給藥系統分子動力學模擬,啓動。】

護城河再寬,也擋不住想過河的人。

只要橋還沒斷,擺渡人總會來的。